Левандовський, Ігор АнатолійовичРудюк, Віталій Володимирович2024-02-012024-02-012023Рудюк, В. В. Синтез нових поліморфних форм активних фармацевтичних інгредієнтів та їх вплив на фізико-хімічні та фармакологічні властивості : дис. … д-ра філософії : 161 хімічні технології та інженерія / Рудюк Віталій Володимирович. – Київ, 2023. – 246 с.https://ela.kpi.ua/handle/123456789/64169Рудюк В.В. Синтез нових поліморфних форм активних фармацевтичних інгредієнтів та їх вплив на фізико-хімічні та фармакологічні властивості. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 161 «Хімічні технології та інженерія». – Національний технічний університет України «Київський політехнічний інститут імені Ігоря Сікорського», МОН України, Київ, 2023. Дисертаційна робота присвячена вивченню явища поліморфізму активних фармацевтичних інгредієнтів на прикладі субстанцій 6-Метилурацилу, Енісаміум та Дезлоратадину, одержанню нових поліморфних форм цих субстанцій та дослідженню фізико-хімічних та фармакологічних властивостей. В роботі досліджено препаративні підходи до синтезу активного фармацевтичного інгредієнта – 6-Метилурацилу та проміжних сполук. Зроблена оцінка відомих методів синтезу на предмет можливості використання в промислових умовах. Перевірені найбільш перспективні умови отримання цільових речовин та можливість масштабування хімічних стадій та процесів. Відпрацьовані умови двостадійного синтезу 6-Метилурацилу виходячи з комерційно доступної вихідної сировини – ацетооцтового етилового естеру та сечовини. На першій стадії проведено азеотропну відгонку води з гексаном в якості розчинника при каталізі пара-толуенсульфоновою кислотою та отримано відповідний етилуреїдокротонат. Нагріванням етилуреїдокротонату з водним лугом з наступним додаванням до реакційної суміші соляної кислоти отримано 6-Метилурацил. Розроблена та впроваджена промислова технологія синтезу активного фармацевтичного інгредієнта 6-Метилурацил. Ретельне вивчено кристалічні форми 6-Метилурацилу (6MU) та найдено дві нові не описані раніше поліморфні форми. Для двох відомих та двох нових поліморфних модифікацій досліджено умови їх отримання. Будова всіх поліморфних модифікацій 6MU однозначно встановлена монокристальним рентгеноструктурним дослідженням. Отримані кристалічні форми також охарактеризовані методом порошкової рентгенівської дифракції, методом диференціальної скануючої калориметрії та ІЧ-спектроскопії. У фармацевтичній промисловості використовується метастабільна поліморфна форма 6MU_I, а в технологічному процесі можуть утворюватися дві нові метастабільні форми 6MU_III і 6MU_IV. Внаслідок цього, можливість деформації цих структур під зовнішнім впливом, таким як механічний тиск під час таблетування, була оцінена за допомогою квантово-хімічного моделювання. Показано, що будь-яка деформація структури призводить до значного зменшення відстаней між найближчими атомами, що належать до сусідніх шарів сильно взаємодіючих молекул. Цей факт дозволяє зробити висновок, що метастабільні поліморфні форми 6MU не можуть зазнавати поліморфного переходу під зовнішнім впливом і можуть використовуватися в технологічному процесі без будь-яких обмежень. В результаті дослідження розчинності Енісаміум (4-[(бензиламіно)карбоніл]- 1-метилпіридиній) йодиду у 46 органічних розчинниках 21 з них виявився перспективним для дослідження кристалізаційної поведінки. У інших розчинниках Енісаміум йодид або не розчиняється, або розчиняється з деструкцією. Для 11 розчинників вдалось отримати кристалічні зразки. За результатами ІЧ спектроскопії 11 зразків Енісаміум йодиду встановлено, що всі зразки подібні між собою, що свідчить про відсутність сольватних форм. Показано, що ІЧ спектроскопія не є прийнятним методом для визначення відмінностей у кристалічних формах Енісаміум йодиду. РФА аналіз цих зразків також підтвердив їх ідентичність. Проте було помічено дуже незначні відмінності у поведінці зразка, одержаного у бензонітрилі. Проведено додаткові експерименти, а саме, перекристалізація зразка та моментальна зйомка спектру. Контрольна частина цього зразка витримувалась протягом 50 днів при температурі 60 ºС і також була досліджена методом РФА. Встановлено, що еталонний зразок та зразок який витримувався 50 днів при температурі 60 ºС, ідентичні. Зразок, який знімався одразу після перекристалізації, від них відрізняється. Таким чином, вірогідніше за все, він є іншою кристалічною формою 4-[(бензиламіно)карбоніл]-1-метилпіридиній йодиду. Встановлено, що розчинність Енісаміум йодиду у пропіленгліколі становить близько 35 мас. %, а з гліцерину при температурі 5 ºС він не кристалізується протягом не менше 6 місяців при концентрації більше 1000 мг/мл. Ці властивості можуть бути використані для створення розчинних форм препарату. Синтезовано та досліджено три солі 4-[(бензиламіно)карбоніл]-1- метилпіридиній з різними аніонами галогенів (хлорид, бромід, йодид). Енісаміум хлорид кристалізується в центросиметричній просторовій групі P21/n, тоді як Енісаміум бромід і Енісаміум йодид утворюють кристали з хіральною просторовою групою Сонке P212121. Кристали Енісаміум броміду і Енісаміум йодиду є ізоструктурними. Катіон і аніон зв’язані водневим зв’язком N–H…Hal. Аналіз поверхні Гіршфельда використовувався для порівняння різних типів міжмолекулярних взаємодій у трьох досліджуваних структурах. За структурою кристали Енісаміум броміду і Енісаміум йодиду дуже подібні між собою, а Енісаміум хлорид відрізняється. Що проявляється в різних фізичних властивостях – Енісаміум хлорид є гігроскопічною, світлочутливою та дуже розчиною у воді (1 г в < 1 мл води) субстанцією, Енісаміум бромід і Енісаміум йодид – не гігроскопічні, не світлочутливі та малорозчинні у воді (1 г в 100 – 1000 мл) речовини. Ця різниця у властивостях є дуже суттєвою та важливою при формуляції твердих готових лікарських форм. Було синтезовано та досліджено монокристалічним та порошковим рентгеноструктурним методом не описаний раніше напівгідрат 4- [(бензиламіно)карбоніл]-1-метилпіридиній бромід (C14H15N2O+ ·Br ·0.5H2O). В асиметричній одиниці елементарної комірки присутні два органічних катіони подібної конформації, два бромід-аніони та одна молекула води. У кристалі водневі зв’язки N—H…Br з’єднують катіони та аніони. Утворення набору міжмолекулярних взаємодій C—H…Br і C—H…π призводить до утворення подвійних ланцюжків, що простягаються паралельно площині (011). Було синтезовано та досліджено не описані раніше дві йодисті солі, 4- [(бензиламіно)карбоніл]-1-метилпіридиній йодид–йод (2/1), C14H15N2O+ ·I ·0.5I2, I та 4-[(бензиламіно)карбоніл]-1-метилпіридиній трийодид , C14H15N2O+ ·I3 , II, з різним співвідношенням катіон:йод. Сіль I містить один катіон, один йодид-аніон і половину нейтральної молекули I2 в асиметричній одиниці елементарної комірки (співвідношення катіон:йод 1:2). Сіль II містить два катіони, один трийодид-аніон (I3 ) і дві половини трийодид-аніони (співвідношення катіон:йод 1:3). Група NH утворює водневі зв’язки N–H…I з аніоном I у кристалі форми I та водневі зв’язки N–H…O в формі II, де присутні лише трийодид-аніони. Технологія синтезу субстанції Дезлоратадин, яка складається з хімічної стадії (зняття групи етилкарбоксилат з азоту піперидину в АФІ Лоратадин) та стадії перекристалізації з етилацетата, була розроблена та впроваджена в серійне виробництво на АТ «Фармак». Субстанція Дезлоратадин, виробництва АТ «Фармак», не містить домішки Лоратадину і є трифазною, в ній знайдено три поліморфні модифікації. Поліморф 1 відповідає описаній в літературі модифікації Дезлоратадину. Поліморф 2 має подібну структуру першій, але містить молекули Дезлоратадину в іншій конформації. Поліморф 3 є метастабільною фазою і побудований з молекул, знайдених у поліморфах 1 і 2. Він утворюється тільки при промисловому синтезі Дезлоратадину, і будь-яка подальша обробка свіжоотриманого Дезлоратадину призводить до його аморфізації або переходу в поліморфи 1 та 2. Будова поліморфів 1 та 2 визначена методом монокристальної рентгенівської дифракції за кімнатною температурою. Приблизна структура поліморфу 3, необхідна для проведення кількісних розрахунків, знайдена за лініями домішок порошкової рентгенограми зразка Дезлоратадину. Перекристалізація субстанції Дезлоратадину з різних розчинників у лабораторних умовах, а також з розплаву, призводить до повного зникнення поліморфу 3, а співвідношення поліморфів 1 і 2 в перекристалізованому продукті залежить від того, який розчинник був використаний. Максимальний вміст поліморфу 1 отримано при перекристалізації з хлороформу (77 мас. %), поліморфу 2 - при перекристалізації з води (86 мас. %) та з розплаву (91 мас. %). Сторонніх домішок у продуктах перекристалізації не виявлено. Пресування Дезлоратадину призводить до помітних змін співвідношення поліморфів у таблетках. Супутнім процесом при цьому є аморфізація Дезлоратадину, що супроводжується помітною зміною вмісту кристалічних фаз: вміст поліморфу 3 істотно зменшується, а вміст поліморфу 1 в кристалічних фазах помітно збільшується. Можна припустити, що поліморф 1 є найбільш стійким під тиском.246 с.ukполіморфізмкристалічна структураактивний фармацевтичний інгредієнтлікиорганічний синтезгетероциклізаціятехнологіяpolymorphismcrystal structureactive pharmaceutical ingredientdrugorganic synthesisheterocyclizationtechnologyThesis Doctoral542.06+544.22+548.33+548.73+615.31+615.011+615.012.1+661.12+66.0