Чигиринець, Олена ЕдуардівнаМельник, Андрій Сергійович2025-04-082025-04-082024Мельник, А. С. Нанокомпозити на основі галуазитних нанотрубок для фотозахисту та пролонгованого вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів : дис. … д-ра філософії : 161 Хімічні технології та інженерія / Мельник Андрій Сергійович. – Київ, 2024. – 139 с.https://ela.kpi.ua/handle/123456789/73280Мельник А. С. Нанокомпозити на основі галуазитних нанотрубок для фотозахисту та пролонгованого вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів. – Кваліфікаційна праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 161 хімічні технології та інженерія. – Національний технічний університет України «Київський політехнічний інститут імені Ігоря Сікорського», МОН України, Київ, 2024. Дисертаційна робота присвячена розробці інноваційних нанокомпозитів на основі галуазитних нанотрубок (ГНТ) для захисту фоточутливих активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ) та створення систем пролонгованого вивільнення. Вказана проблема є особливо актуальною для фармацевтичної галузі, оскільки багато ефективних АФІ, таких як α-ліпоєва кислота (АЛК) та моксифлоксацин гідрохлорид (МФ), мають низьку стабільність при впливі світла, температури та інших агресивних факторів довкілля. Використання нанокомпозитів на основі інкапсульованих в ГНТ активних фармацевтичних інгредієнтів (ГНТ/АФІ) як наноносіїв відкриває нові можливості для захисту АФІ, підвищення їхньої стабільності та створення таблеткових форм із контрольованим вивільненням. У рамках роботи вирішено низку завдань, включаючи розробку методики інкапсуляції АФІ у ГНТ, дослідження стабільності інкапсульованих АФІ в умовах термодеструкції та фотодеградації за впливу ультрафіолетового УФ/видимого світла, розробку таблеткової форми на основі досліджуваних нанокомпозитів та аналіз кінетики вивільнення АФІ з нанокомпозитів, в тому числі у складі таблетованих форм, у модельних середовищах із різним рН. Методика інкапсуляції АФІ у ГНТ реалізована через вакуумний спосіб завантаження, який дозволяє заповнити внутрішні канали нанотрубок розчином АФІ. Цей процес забезпечує рівномірний розподіл активної речовини в нанотрубках та формування стабільного нанокомпозиту. Підтвердження наявності АФІ в нанотрубках галуазиту здійснено трансмісійною мікроскопією нанокомпозиту. Для проведення комплексного дослідження АЛК та МФ та готових лікарських таблетованих форм на їх основі застосовано низку сучасних методів, які забезпечують високий рівень точності та відтворюваності отриманих результатів. Основним підходом для ідентифікації АЛК та МФ та контролю концентрації і концентраційних змін було використано високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ), методичні підходи якої включали підбір ефективного фільтру та модельних розчинів хроматографічного аналізу. Цей метод дозволив визначати кількісні показники концентрації АФІ з високим рівнем достовірності для подальшого аналізу фізико-хімічних властивостей і стабільності досліджуваних речовин під впливом опромінення в УФ / видимому діапазонах та підвищеної температури. Стабільність АФІ досліджувалася в умовах впливу випромінювання в УФ/видимому діапазонах та температурного стресу. Тестування фотостабільності проводилося двома шляхами  опроміненням в УФ променях та опроміненням при поетапному впливі променів в УФ- та видимому діапазонах. Ідентично опромінювали як водні суспензії інкапсульованих в галуазиті АФІ , так і таблетовані форми на основі ГНТ /АФІ у стандартизованих умовах. Це дозволило визначити ступінь їх стійкості до світлового впливу відповідно до міжнародних стандартів. Термостабільність оцінювалася шляхом витримування зразків за підвищеної температури (60оС) протягом 24 годин, що дозволило встановити рівень термодеструкції АФІ і їхню здатність зберігати свою ефективну концентрацію у несприятливих умовах. Для створення композиції таблетованої форми було визначено фізикомеханічні параметри плинності галуазиту у порівнянні з мікрокристалічною целюлозою, як основним компонентом, що використовується при формуванні таблетованих форм ліків. Було проведено вимірювання кута природного скосу, густини після усадки та об’ємної густини порошків галуазиту та мікрокристалічної целюлози, що використовувалися для формування таблеток. Встановлено, що галуазит не поступається мікрокристалічній целюлозі за параметрами плинності. Це свідчить про придатність галуазиту щодо використання у композиціях таблетованих форм ліків. З урахуванням вимог до таблетованих форм у фармацевтичній промисловості розроблено композиційний склад таблеток на основі ГНТ/АФІ. До складу таблеток входили нанокомпозит ГНТ /АФІ (45%), мікрокристалічна целюлоза (50%), стеарат магнію (2%), кроскармелоза (2%) та колоїдний кремнезем (1%). Для оцінки морфології внутрішньої структури нанокомпозитів ГНТ/АФІ у складі таблеток застосовували метод сканувальної електронної мікроскопії (СЕМ). Встановлено, що ГНТ з інкапсульованими АФІ рівномірно розподілені по об’єму та не є зруйнованими після формування таблеток за розробленою технологією. Фізико-механічні властивості розробленого складу таблеток, створених на основі нанокомпозитів галуазиту, вивчали за допомогою серії тестів. Визначали схильність таблеток до розпаду, їхню міцність, крихкість і стиранність, що є критично важливими параметрами для забезпечення відповідності фармакопейним стандартам. Встановлено повну відповідність фізико-механічних властивостей розроблених композитних таблеток вимогам фармацевтичної промисловості. Кінетика вивільнення/розчинення АФІ з таблеток досліджувалася у різних модельних середовищах, що імітують рН розчинів шлунково-кишкового тракту людини. Цей підхід дозволив визначити швидкість і ступінь вивільнення АФІ в залежності від рН розчинів шлунково-кишкового тракту. Дослідження показали, що інкапсульовані у ГНТ АФІ демонструють значно вищу фотостабільність порівняно з нативним станом цих речовин. Зокрема, встановлено, що під впливом УФ-опромінення інкапсульовані АЛК та МФ зберігають близько 84–98% своєї ефективної концентрації, тоді як у нативному стані після деградації їх залишкова концентрація досягає 70–80%. Механізм збільшення фотостійкості АФІ пов'язаний із бар'єрними властивостями нанотрубок галуазиту, які забезпечують захист від впливу світла в УФ/видимому діапазонах. Одним із ключових результатів роботи є розробка безпосередньо систем пролонгованого вивільнення АФІ. Нанокомпозити забезпечують контрольоване вивільнення АФІ, що дозволяє підтримувати терапевтичну концентрацію упродовж тривалого часу. Для інкапсульованої АЛК та МФ встановлено, що їх вивільнення з нанокомпозиту у складі таблетованої форми досягає близько 60-80% упродовж 24 годин, тоді як у нативному (неінкапсульованому) стані цей процес завершується за 30–60 хвилин. Такий ефект досягається завдяки гальмуванню процесу дифузії молекул АФІ за рахунок капілярних сил ГНТ. Дослідженнями встановлено, що зі збільшенням рН середовища, рівень вивільнення обох АФІ з нанокомпозиту у складі таблетованої форми збільшується, що пояснюється кращою розчинністю їх у відповідних середовищах. Дослідженням термостабільності встановлено, що інкапсульовані у галуазит АФІ, практично не деградують, тоді як без інкапсуляції АЛК зберігає близько 65,7% початкової маси, а МФ — 85,8%. Таким чином на основі отриманих результатів досліджень розроблено рецептуру таблеток на основі синтезованих нанокомпозитів ГНТ/АФІ та мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію, кроскармелози та колоїдного кремнезему, яка відповідає вимогам Європейської Фармакопеї щодо фізикомеханічних характеристик, демонструючи необхідний рівень фізико-механічних властивостей, та забезпечує контрольоване вивільнення досліджуваних АЛК та МФ з підвищеним рівнем термо- та фотостабільності щодо опромінення в УФ/видимому діапазонах. Наукова новизна роботи полягає в наступному. Вперше розроблено інноваційний нанокомпозит на основі галуазитних нанотрубок ГНТ/АФІ, що містить інкапсульовані світлочутливі АФІ — АЛК та МФ, який демонструє захист від деструктивного впливу підвищених температур та опромінення у видимому та УФ діапазонах зі збереженням після проведення стандартизованих тестувань ефективної концентрації АФІ на рівні не менше ніж 98%; вперше на основі нанокомпозитів ГНТ/АЛК або ГНТ/МФ, мікроцелюлози, стеарату магнію, колоїдного кремнезему та кроскармелози розроблено склад таблетованої формуляції, яка за фізико-механічними показниками відповідає вимогам Європейської Фармакопеї, а галуазитний нанокомпозит забезпечує фармакокінетику контрольованого вивільнення АЛК та МФ; встановлено, що інкапсуляція АЛК та МФ в ГНТ за рахунок капілярних сил забезпечує пролонговане вивільнення на рівні до 80% АФІ з таблетованої форми протягом 24 годин, порівняно з неінкапсульованим станом, де вивільнення 90-100% АФІ відбувається за 15-30 хвилин; показано, що підвищення рН модельного середовища сприяє збільшенню рівня вивільнення обох АФІ із ГНТ завдяки підвищеній розчинності інгредієнтів у відповідних досліджуваних буферних розчинах. Практична значимість підтверджується наступним. Розроблено методики хроматографічного визначення АЛК та МФ в водних розчинах методом рідинної хроматографії. Спосіб виготовлення таблеток на основі ГНТ/АЛК і ГНТ/МФ та мікрокристалічної целюлози з допоміжними компонентами є перспективним при виготовленні інноваційних фармацевтичних препаратів. Використання нанокомпозиту ГНТ/АФІ на основі світлочутливих фармацевтичних інгредієнтів є потенційно новим підходом до використання таблетованих форм з АЛК та МФ. Результати досліджень впроваджені при викладанні дисципліни «Інноваційні хімічні технології органічних матеріалів. Частина 1. Функціональні матеріали та наносистеми» для студентів магістрів освітньо-професійної програми «Хімічні технології синтезу та фізико-хімічні властивості органічних матеріалів».139 с.ukнаносистемигалуазитα-ліпоєва кислотамоксифлоксацин гідрохлориднанокомпозитінкапсуляціяфотостабільністьтермостабільністьконтрольоване вивільненняфотодеградаціянанотрубкинаночастинкиnanosystemshalloysiteα-lipoic acidmoxifloxacin hydrochloridenanocompositeencapsulationphotostabilitythermal stabilitycontrolled releasephotodegradationnanotubesnanoparticlesThesis Doctoral[549.623.9:544.526.2-049.65]:615.014(043.3)