Antifungal activity and cytotoxicity of imidazole- and morpholine-based lysosomotropic detergents

Скорочена інформація про документ
dc.contributor.authorHodyna, D.
dc.contributor.authorKovalishyn, V.
dc.contributor.authorShulha, Yu.
dc.contributor.authorTrokhimenko, O.
dc.contributor.authorAksenovska, O.
dc.contributor.authorRogalsky, S.
dc.contributor.authorMetelytsia, L.
dc.date.accessioned2025-04-18T08:21:59Z
dc.date.available2025-04-18T08:21:59Z
dc.date.issued2025
dc.description.abstractBackground. The spread of infectious diseases caused by drug-resistant bacteria and fungi, especially nosocomial strains, is currently considered a serious medical problem. It is known that the fungus Candida albicans is the most common causative agent of candidal infection, including the severe type. The emergence and rapid formation of drug resistance, as a risk factor in the treatment of oncological diseases burdened by candidal infection, requires new therapeutic approaches, including the study of synthetic bioregulators with antifungal and anticancer efficacy. Objective. To synthesize and to determine the antifungal activity and cytotoxicity of imidazole- and morpholine-based lysosomotropic detergents (LDs) comprising both dodecyl radicals and ester-functionalized long alkyl chains. Methods. To develop the QSAR models by the OCHEM platform, machine learning methods such as Transformer Convolutional Neural Network (Trans-CNN), Transformer Convolutional Neural Fingerprint (TransCNF), and Random Forest (RF) were used. Imidazole- and morpholine-based lysosomotropic detergents comprising both dodecyl radicals and ester-functionalized long alkyl chains were synthesized and characterized by 1H Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy. The antifungal properties of studied compounds were estimated by the disc diffusion method against the С. albicans ATCC 10231, С. albicans, С. glаbrata and С. krusei clinical isolates. The in vitro cytotoxic activity of LDs was evaluated by IC50 value against the throat cancer HEp-2 cell lines. AutoDock Vina software was used for the evaluation of the synthesis compounds as ligands of several antifungal targets. Results. The identified and synthesized imidazole- and morpholine-based LDs showed high antifungal potential against all Candida spp., specifically against the fluconazole-resistant С. albicans, С. glаbrata, and С. krusei clinical isolates. Imidazole-based LD 1 (IM-C12) and morpholine-based LD 4 (Mor-C12) were the most active against tested fungal strains. Molecular docking results suggest that the antifungal mechanisms of the compounds may be related to the inhibition of fungal lanosterol 14-demethylase. The cytotoxic results of the synthesized compounds against the HEp-2 cell line demonstrated that morpholine-based LDs are less cytotoxic compared to imidazole-based. Conclusions. It was found that LD IM-C12 (1) is the most promising cytostatic and antifungal agent based on the obtained results. LDs IM-CH2COOC10 (2) and Mor-C12 (4), which, under conditions of chemical modification, including through the carbon chain, may also be interesting for developing potential anticancer agents.
dc.description.abstractotherПроблематика. Поширення інфекційних захворювань, викликаних лікарсько-стійкими бактеріальними та грибковими штамами, особливо нозокоміальними, є серйозною проблемою сучасної медицини. Відомо, що гриб Candida albicans є найпоширенішим збудником кандидозної інфекції, в т.ч. важкої форми. Виникнення та швидке формування лікарської резистентності як фактора ризику при лікуванні онкологічних захворювань, обтяжених кандидозною інфекцією, потребує нових терапевтичних підходів, зокрема вивчення синтетичних біорегуляторів із протигрибковою та протипухлинною ефективністю. Мета. Cинтез і дослідження протигрибкової активності та цитотоксичності лізозомотропних детергентів (ЛД) на основі похідних імідазолу та морфоліну, що містять як додецильні радикали, так і складноефірні функціональні довгі алкільні ланцюги. Методика реалізації. Для розробки QSAR-моделей за допомогою платформи OCHEM було використано методи машинного навчання Transformer Convolutional Neural Network (Trans-CNN), Transformer Convolutional Neural Fingerprint (Trans-CNF) та Random Forest (RF). Лізосомотропні детергенти на основі похідних імідазолу та морфоліну, що містять як додецильні радикали, так і складноефірні функціональні довгі алкільні ланцюги, були синтезовані й охарактеризовані за допомогою спектроскопії ядерного магнітного резонансу. Протигрибкові властивості досліджених сполук визначали диско-дифузійним методом щодо С. albicans ATCC 10231 і клінічних ізолятів С. albicans, С. glabrata та С. krusei. Цитотоксичну дію ЛД оцінювали in vitro за показником IC50 проти лінії ракових клітин гортані людини HEp-2. Програмне забезпечення AutoDock Vina було використано для оцінки синтезованих сполук як лігандів кількох протигрибкових мішеней. Результати. Ідентифіковані та синтезовані ЛД на основі похідних імідазолу та морфоліну виявили високий протигрибковий потенціал проти всіх видів Candida, зокрема проти стійких до флуконазолу клінічних ізолятів С. albicans, С. glabrata та С. krusei. Встановлено, що ЛД 1 (ІМ-С12) на основі імідазолу та ЛД 4 (Моr-С12) на основі морфоліну виявилися найбільш активними щодо досліджуваних штамів грибів. Результати молекулярного докінгу свідчать, що протигрибкові механізми сполук можуть бути пов’язані з інгібуванням грибкової ланостерол 14α-деметилази. Результати цитотоксичних досліджень синтезованих сполук проти лінії ракових клітин HEp-2 продемонстрували, що ЛД на основі похідних морфоліну менш цитотоксичні порівняно з ЛД на основі похідних імідазолу. Висновки. Встановлено, що ЛД IM-C12 (1) є найбільш перспективним цитостатиком і протигрибковим засобом. ЛД IMCH2COOC10 (2) і Mor-C12 (4) за умов хімічної модифікації, в т.ч. вуглеводневого ланцюга, також можуть бути цікаві в напрямі розробки потенційних протиракових засобів.
dc.format.pagerangePp. 26-44
dc.identifier.citationAntifungal activity and cytotoxicity of imidazole- and morpholine-based lysosomotropic detergents / D. Hodyna, V. Kovalishyn, Yu. Shulha, O. Trokhimenko, O. Aksenovska, S. Rogalsky, L. Metelytsia // Innovative Biosystems and Bioengineering : international scientific journal. – 2025. – Vol. 9, No. 1. – P. 26-44. – Bibliogr.: 75 ref.
dc.identifier.doihttps://doi.org/10.20535/ibb.2025.9.1.315523
dc.identifier.urihttps://ela.kpi.ua/handle/123456789/73433
dc.language.isoen
dc.publisherIgor Sikorsky Kyiv Polytechnic Institute
dc.publisher.placeKyiv
dc.relation.ispartofInnovative Biosystems and Bioengineering: international scientific e-journal, Vol. 9, No. 1
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.subjectlysosomotropic detergents
dc.subject1-alkylimidazole
dc.subjectN-alkylmorpholine
dc.subjectanti-Candida activity
dc.subjectcytotoxicity
dc.subjectmolecular docking
dc.subjectQSAR
dc.subjectлізосомотропні детергенти
dc.subject1-алкілімідазол
dc.subjectN-алкілморфолін
dc.subjectантикандидозна активність
dc.subjectцитотоксичність
dc.subjectмолекулярний докінг
dc.titleAntifungal activity and cytotoxicity of imidazole- and morpholine-based lysosomotropic detergents
dc.title.alternativeПротигрибкова активність і цитотоксичність лізосомотропних детергентів на основі похідних імідазолу та морфоліну
dc.typeArticle

Файли

Контейнер файлів
Зараз показуємо 1 - 1 з 1
Ескіз
Назва:
26-44.pdf
Розмір:
1.54 MB
Формат:
Adobe Portable Document Format
Завантажити
Ліцензійна угода
Зараз показуємо 1 - 1 з 1
Ескіз недоступний
Назва:
license.txt
Розмір:
8.98 KB
Формат:
Item-specific license agreed upon to submission
Опис:
Завантажити

Зібрання

Innovative Biosystems and Bioengineering: international scientific e-journal, Vol. 9, No. 1