Розробка біоінженерних засобів магнітної нанотераностики експериментальної злоякісної пухлини

Скорочена інформація про документ
dc.contributor.advisorГалкін, Олександр Юрійович
dc.contributor.authorОрел, Валерій Бінгович
dc.date.accessioned2025-05-13T13:38:34Z
dc.date.available2025-05-13T13:38:34Z
dc.date.issued2025
dc.description.abstractОрел В.Б. Розробка біоінженерних засобів магнітної нанотераностики експериментальної злоякісної пухлини. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 163 – Біомедична інженерія. Національний технічний університет України «Київський політехнічний інститут імені Ігоря Сікорського», Київ, 2025. Актуальність теми дослідження. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, у світі щороку виявляється близько 20 мільйонів нових випадків злоякісних новоутворень, з яких 9,7 мільйонів випадків є летальними. За даними Національного канцер-реєстру України, загальна кількість випадків онкологічного захворювання сягнула понад 106 тисяч за 2022 рік, а частка хворих, що не прожили одного року, з числа вперше виявлених перевищила 23%. Найбільша частка у нозологічній структурі зареєстрованих випадків у жінок припадає на злоякісні новоутворення грудної залози, з якими пов’язано майже 15% усіх смертей від злоякісних новоутворень. Результати попередніх досліджень вказують на вищі показники відповіді пухлини на лікування та виживаності у пацієнтів зі злоякісною пухлиною грудної залози після хіміотерапії у комбінації з регіональною індукційною помірною гіпертермією ( 42 °C), ніж у тих, хто отримував лише хіміотерапію. Індукційна гіпертермія використовується для лікування відносно невеликих цільових об’ємів, таких як первинна пухлина, група регіонарних лімфатичних вузлів або солітарний віддалений метастаз. Однак обмеження цього підходу все ще залишаються пов’язаними з локальним впливом на пухлину, гетерогенністю, притаманною злоякісним пухлинам, і побічними ефектами підвищення температури у навколишніх тканинах. Використання магнітних наночастинок у комбінації з індукційною помірною гіпертермією охоплює широкий спектр застосувань для поєднання діагностики та лікування – тераностики злоякісних новоутворень. Магнітні наночастинки, доставлені до пухлини під впливом постійних магнітних полів, підвищують контрастність медичного зображення завдяки різниці в інтенсивності сигналу при магнітно-резонансній томографії, ехогенності й жорсткості при ультразвуковому дослідженні, рентген-щільності при рентгенівській візуалізації між зоною інтересу пухлини та навколишніми тканинами, а також таргетно ініціюють протипухлинний вплив на злоякісні клітини за рахунок магніто-механохімічних і теплових ефектів під дією постійного магнітного та електромагнітного полів. При цьому, цільова температура, необхідна для протипухлинного впливу при індукційній помірній гіпертермії з магнітними наночастинками, є близькою до значення больового порогу, спричиненого нагріванням м’яких тканин у грудній клітці людини. Дослідження зосереджені на комбінації магніто-механохімічних і теплових ефектів демонструють перспективу для подальшої трансляції у клінічне застосування. Сили, які створюють магнітні наночастинки під дією постійного магнітного поля, є значно меншими за компресійну силу під час мамографії, що викликає біль у жінок, проте цих сил достатньо для впливу на злоякісні клітини. Персоналізоване планування індукційної помірної гіпертермії з магнітними наночастинками для кожного пацієнта вимагає визначення розподілу магнітних наночастинок та біомеханічних параметрів пухлини. Водночас відомі біоінженерні засоби достатньо обмежені щодо можливості персоналізації магніто-механохімічних ефектів у злоякісних пухлинах, що призводить до звуження області використання магнітної нанотераностики злоякісних новоутворень. Метою роботи було обґрунтувати та розробити біоінженерні засоби з магнітними наночастинками для реалізації протипухлинного впливу і радіологічної візуалізації експериментальної злоякісної пухлини. Для досягнення поставленої мети було вирішено наступні завдання. 1. Проаналізувати наукову та патентну літературу щодо магнітомеханохімічних ефектів, ініційованих впливом магнітних наночастинок з електромагнітним опроміненням, і радіологічної візуалізації злоякісних пухлин. 2. Розробити дизайн пристрою для реєстрації та дослідити механолюмінесценцію злоякісних клітин, ініційовану впливом магнітних наночастинок і ротаційного магнітного поля. 3. Розробити дизайн тканинноеквівалентного фантома грудної залози, провести його радіологічну візуалізацію та текстурний аналіз отриманих зображень для персоналізованого планування індукційної помірної гіпертермії з постійним магнітним полем і магнітними наночастинками. 4. Дослідити комбінований вплив індукційної помірної гіпертермії, постійного магнітного поля з застосуванням магнітно-дипольного аплікатора та магнітних наночастинок на радіологічну візуалізацію, текстурні параметри отриманих зображень, редокс-стан і кінетику росту експериментальної моделі злоякісної пухлини. Наукова новизна отриманих результатів. Уперше розроблено пристрій та проведено реєстрацію ініційованої впливом магнітних наночастинок і ротаційного магнітного поля механолюмінесценції злоякісних клітин карциносаркоми грудної залози Уокер-256 у рідкому середовищі. Уперше розроблено фантом грудної залози зі злоякісними клітинами аденокарциноми грудної залози MCF-7 для персоналізації планування індукційної помірної гіпертермії з постійним магнітним полем та магнітними наночастинками, проведено його радіологічну візуалізацію із застосуванням текстурного аналізу розподілу кластерів магнітних наночастинок на отриманих зображеннях. Уперше досліджено вплив магнітних наночастинок на основі оксиду заліза і золота, навантажених протипухлинним препаратом доксорубіцином, у комбінації з магнітно-дипольним аплікатором для індукційної помірної гіпертермії на радіологічну візуалізацію, текстурні параметри, рівні убісеміхінону, супероксидного радикала, оксиду азоту та кінетику росту карциносаркоми Уокер-256. Отримані результати доповнюють сучасні біоінженерні рішення щодо персоналізації магніто-механохімічного ефекту магнітних наночастинок під впливом електромагнітного опромінення при тераностиці злоякісних пухлин. Практичне значення отриманих результатів. Оцінка механолюмінесценції з використанням запропонованого пристрою може слугувати додатковим кількісним параметром магніто-механохімічного ефекту в злоякісних клітинах при магнітній нанотераностиці для покращення точності медичної діагностики й терапії. Запропонована конструкція фантома може бути використана для планування індукційної помірної гіпертермії злоякісних новоутворень грудної залози, де магнітні наночастинки слугують маркером на рентгенівських та ультразвукових зображеннях і водночас локалізатором для впливу електромагнітного опромінення. Результати проведених експериментальних досліджень свідчать, що вплив магнітних наночастинок на основі оксиду заліза та постійного магнітного поля з застосованим магнітно-дипольним аплікатором призводив до зниження величини модуля Юнга пухлини у 2,7 раза при ультразвуковій візуалізації, більш виражених некротичних змін та інгібування кінетики росту карциносаркоми Уокер-256 на 17% у експоненціальній фазі, порівняно з впливом магнітних наночастинок (p < 0,05). Вплив магнітних наночастинок на основі оксиду заліза і золота, навантажених протипухлинним препаратом доксорубіцином, у комбінації з магнітно-дипольним аплікатором для індукційної помірної гіпертермії ініціював збільшення в 1,6 раза медіани інтенсивності та менше абсолютне значення коефіцієнта асиметрії зони інтересу пухлини при магнітно-резонансній візуалізації, підвищення рівнів супероксидного радикала в 1,4 раза, убісеміхінону – у 2,1 раза, зниження рівня вільного радикала оксиду азоту в 1,2 раза та на 14% більш виражене інгібування кінетики росту карциносаркоми Уокер-256 у термінальній фазі, ніж самостійна дія офіцинального доксорубіцину (p < 0,05). Розроблені біоінженерні засоби з магнітними нанокомпозитами використано для технології нанотераностики в лабораторії електронно-променевої нанотехнології неорганічних матеріалів для медицини Інституту електрозварювання ім. Є.О. Патона Національної академії наук України та у викладанні дисциплін “Біофізика” та “Радіаційна безпека і дозиметрія” для здобувачів першого (бакалаврського) рівня вищої освіти спеціальностей 163 – Біомедична інженерія та 122 – Комп’ютерні науки на факультеті біомедичної інженерії Національного технічного університету України «КПІ ім. Ігоря Сікорського». Основні положення роботи викладено у 20 наукових працях, у тому числі у 5 статтях, включених до міжнародних наукометричних баз даних Scopus та Web of Science, в 1 статті у науковому фаховому виданні України у галузі біомедичної інженерії, в 1 статті у науковому фаховому виданні України у галузі медичних наук, у 2 патентах України та в 11 тезах конгресів, з’їздів, наукових конференцій. Перший розділ дисертаційної роботи «Аналітичний огляд літератури» наводить аналіз наукової та патентної літератури щодо обґрунтування використання магнітних наночастинок для протипухлинного впливу на основі магніто-механохімічного та теплового ефектів при електромагнітному опроміненні і методів радіологічної візуалізації злоякісних пухлин. Другий розділ дисертаційної роботи «Матеріали та методи» включає опис дизайну дослідження, характеристик використаних матеріалів, об’єктів дослідження, запропонованої конструкції та застосування пристрою для реєстрації механолюмінесценції, ініційованої магнітними наночастинками і ротаційним магнітним полем у біологічних об’єктах, розробленого фантома грудної залози та використаного магнітно-дипольного аплікатора для персоналізації індукційної помірної гіпертермії з магнітними наночастинками і постійним магнітним полем. Описано використані методи медичної радіологічної візуалізації (рентгенівський цифровий томосинтез, ультразвукова еластографія, рентгенівська комп’ютерна та магнітно-резонансна томографія) і текстурного аналізу отриманих зображень. Третій розділ дисертаційної роботи «Реєстрація механолюмінесценції злоякісних клітин» містить порівняння спонтанної хемілюмінесценції та механолюмінесценції, ініційованої ротаційним магнітним полем клітин карциносаркоми Уокер-256 з магнітними наночастинками. Четвертий розділ дисертаційної роботи «Протипухлинний вплив індукційної помірної гіпертермії з постійним магнітним полем і магнітними наночастинками та радіологічна візуалізація фантома грудної залози» представляє результати аналізу рентгенівських цифрових томосинтетичних зображень та ультразвукових еластограм фантома грудної залози, а також впливу індукційної помірної гіпертермії з постійним магнітним полем і магнітними наночастинками на життєздатність злоякісних клітин аденокарциноми грудної залози людини лінії MCF-7. П’ятий розділ дисертаційної роботи «Протипухлинний вплив індукційної помірної гіпертермії з постійним магнітним полем і магнітними наночастинками та радіологічна візуалізація карциносаркоми Уокер-256» відображає результати аналізу ультразвукових еластограм, магнітно-резонансних томографічних зображень і впливу індукційної помірної гіпертермії з використанням магнітнодипольного аплікатора та магнітними наночастинками на редокс-стан, кінетику росту і морфологічні зміни експериментальної моделі злоякісної пухлини карциносаркоми Уокер-256.
dc.description.abstractotherOrel V.B. Design of bioengineering devices for cancer magnetic nanotheranostics in experimental models of a malignant tumour. – Qualification scientific work in manuscript form. Thesis submitted for the scientific degree of Doctor of Philosophy in speciality 163 – Biomedical Engineering. National Technical University of Ukraine “Igor Sikorsky Kyiv Polytechnic Institute”, Kyiv, 2025. Relevance of research. According to the World Health Organization, an estimated 20 million new cancer cases are diagnosed globally each year, alongside 9.7 million related deaths. Data from the National Cancer Registry of Ukraine indicates that the total number of cancer cases exceeded 106,000 in 2022, with over 23% of newly diagnosed patients not reaching one-year survival. Amongst women, the largest proportion of cases was attributed to breast cancer, accounting for nearly 15% of all cancer-related deaths. Results from previous clinical trials have shown higher response and survival rates in patients with breast cancer after receiving chemotherapy combined with regional inductive moderate hyperthermia ( 42 C) than in those given chemotherapy alone. Inductive hyperthermia is used for relatively small target volumes, such as a primary tumour, group of regional lymph nodes, or solitary metastasis. However, limitations to this approach are associated with the targeted drug delivery, inherent heterogeneity of malignant tumours, and appreciable rises in the temperature of the surrounding tissues. The application of inductive moderate hyperthermia with magnetic nanoparticles offers a theranostic approach that combines cancer diagnostics and therapeutics into a single platform. When magnetic nanoparticles are delivered to the tumour under the influence of stationary magnetic fields, they enhance the contrast in medical images due to differences in signal intensity on magnetic resonance imaging, differences in echogenicity and stiffness on ultrasound imaging, or differences in radiodensity on medical X-ray imaging between the tumour and the surrounding tissues. At the same time, magnetic nanoparticles initiate magneto-mechanochemical and thermal effects on cancer cells in response to stationary magnetic and electromagnetic fields. Nevertheless, the target temperature required to cause cancer cell damage and death is close to the heat pain threshold in soft tissues of the human chest. Combining the magneto-mechanochemical and thermal effects is promising for clinical translation, as the compression force during mammographic examinations, which causes pain in women, greatly exceeds the forces needed to affect tumour cells. Personalised treatment planning involves determining the magnetic nanoparticle clustering patterns and biomechanical properties of the tumour for each patient. Yet previously designed bioengineering devices lacked the ability to personalise the magneto-mechanochemical effects initiated in malignant tumours, thereby limiting progress in translating cancer magnetic nanotheranostics into clinical practice. This thesis aims to justify and develop designs for biomedical devices with magnetic nanoparticles to initiate antitumor effects and enable radiological visualisation of an experimental malignant tumour. To achieve the aim, this work addressed the following tasks. 1. Survey the research and patent literature on magneto-mechanochemical effects initiated by magnetic nanoparticles under the influence of electromagnetic irradiation, as well as radiological visualisation of malignant tumours. 2. Develop a device design for detecting and studying mechanoluminescence in cancer cells initiated by magnetic nanoparticles and a rotating magnetic field. 3. Develop a breast-mimicking phantom design and analyse texture parameters in acquired radiology images for personalised planning of inductive moderate hyperthermia with a stationary magnetic field and magnetic nanoparticles. 4. Investigate the combined effect of inductive moderate hyperthermia, stationary magnetic field using a magnetic-dipole applicator and magnetic nanoparticles on radiological visualisation, texture parameters of acquired tumour images, redox state and growth kinetics. Research originality. This research proposes a new experimental design for a mechanoluminescence detection device that analyses liquid samples containing Walker256 breast carcinosarcoma cells with the medium by using magnetic nanoparticles in response to a rotating magnetic field. The developed breast-mimicking phantom design with MCF-7 human breast adenocarcinoma cells for personalised planning of inductive moderate hyperthermia combined with a stationary magnetic field and magnetic nanoparticles has enabled radiological visualisation and texture analysis of nanoparticle clustering patterns in acquired images. This work investigates the effects of inductive moderate hyperthermia using a magnetic-dipole applicator in combination with Fe3O4- Au magnetic nanoparticles loaded with antitumour drug doxorubicin on radiological visualisation, texture parameters, as well as superoxide radical, ubisemiquinone, nitric oxide levels, and Walker-256 carcinosarcoma growth kinetics. These results contribute to personalising magneto-mechanochemical effects initiated by magnetic nanoparticles under the influence of electromagnetic irradiation for cancer theranostics. Practical implications. Mechanoluminescence signals measured using the developed device can provide additional quantitative information about the magnetomechanochemical effect on tumour cells, improving the accuracy of medical diagnosis and treatment. The proposed phantom design can be utilised in inductive moderate hyperthermia planning for breast tumours with magnetic nanoparticles serving both as a marker on X-ray and ultrasound imaging as well as a localiser for electromagnetic irradiation. The results obtained indicate that a combination of iron oxide magnetic nanoparticles, a stationary magnetic field and a magnetic-dipole applicator led to a 17% inhibition of Walker-256 carcinosarcoma growth kinetics in the exponential phase and a 2.7-fold decrease in Young’s modulus, as measured by ultrasound elastography, as well as more pronounced necrotic changes, compared to magnetic nanoparticles alone (p < 0.05). Furthermore, the combined action of inductive moderate hyperthermia with a magnetic-dipole applicator and doxorubicin-loaded Fe3O4-Au magnetic nanoparticles caused a 1.4-fold increase in superoxide radical level, a 2.1-fold increase in ubisemiquinone level, a 1.2-fold decrease in nitric oxide level and a 14% more pronounced inhibitory effect on Walker-256 carcinosarcoma growth kinetics in the terminal phase than conventional doxorubicin (p < 0.05). The developed bioengineering devices with magnetic nanocomposites have been used for nanotheranostic technology in the Laboratory of electron-beam nanotechnology of inorganic materials for medicine at E.O. Paton Electric Welding Institute of the National Academy of Sciences of Ukraine, as well as in the teaching of the courses “Biophysics” and “Radiation Protection and Dosimetry” for students obtaining the first (bachelor) level of higher education in speciality 163 – Biomedical Engineering and 122 – Computer Science at the Faculty of Biomedical Engineering, Igor Sikorsky Kyiv Polytechnic Institute. The main findings of this thesis are reflected in 20 research publications, including 5 research articles indexed in Scopus and Web of Science, 1 research article in a specialised scientific journal in the field of biomedical engineering, 1 research article in a specialised scientific journal in the field of medical sciences, 2 Ukrainian patents, and 11 abstracts from congresses, symposia, and scientific conferences. Chapter 1 “Literature review” surveys the scientific and patent literature on applications of magnetic nanoparticles for cancer treatment based on the magnetomechanochemical and thermal effects caused by electromagnetic irradiation as well as techniques in radiological visualisation of malignant tumours. Chapter 2 “Materials and methods” outlines the design of the studies conducted, as well as the characteristics of the materials used and study objects. It details the proposed designs and utilisation of a device for initiating mechanoluminescence by magnetic nanoparticles and a rotating magnetic field in biological objects, a breast phantom and an employed magnetic-dipole applicator for personalised inductive moderate hyperthermia with magnetic nanoparticles and a stationary magnetic field. This chapter also describes radiological visualisation techniques, including digital breast tomosynthesis, ultrasound elastography, computed tomography and magnetic resonance imaging, and texture analysis methods applied to the acquired images in this work. Chapter 3 “Detection of mechanoluminescence in cancer cells” compares spontaneous chemiluminescence signals and mechanoluminescence signals initiated by a rotating magnetic field in Walker-256 carcinosarcoma cells with magnetic nanocomposite using the proposed device. Chapter 4 “Antitumour effect of inductive moderate hyperthermia using stationary magnetic field with magnetic nanoparticles and radiological visualisation of breast phantom” presents image analysis results from digital breast tomosynthesis and ultrasound elastography of the designed phantom. It also includes cell viability tests of MCF-7 human breast adenocarcinoma cells in response to inductive moderate hyperthermia combined with a stationary magnetic field and magnetic nanoparticles. Chapter 5 “Antitumour effect of inductive moderate hyperthermia using stationary magnetic field with magnetic nanoparticles and radiological visualisation of Walker-256 carcinosarcoma” provides the results from ultrasound elastography and magnetic resonance imaging analyses. It also compares changes in Walker-256 carcinosarcoma redox state, growth kinetics and morphological features under the influence of inductive moderate hyperthermia using a magnetic-dipole applicator and magnetic nanoparticles.
dc.format.extent189 с.
dc.identifier.citationОрел, В. Б. Розробка біоінженерних засобів магнітної нанотераностики експериментальної злоякісної пухлини : дис. … д-ра філософії : 163 – Біомедична інженерія / Орел Валерій Бінгович. – Київ, 2025. – 189 с.
dc.identifier.urihttps://ela.kpi.ua/handle/123456789/73800
dc.language.isouk
dc.publisherКПІ ім. Ігоря Сікорського
dc.publisher.placeКиїв
dc.subjectелектромагнітне випромінювання
dc.subjectзлоякісна пухлина
dc.subjectзлоякісні клітини
dc.subjectіндукційна помірна гіпертермія
dc.subjectмагнітне поле
dc.subjectмагнітнорезонансна томографія
dc.subjectмедичні зображення
dc.subjectнаночастинки
dc.subjectобробка зображень
dc.subjectпротипухлинний ефект
dc.subjectтекстурний аналіз
dc.subjectультразвукове дослідження
dc.subjectanticancer effect
dc.subjectcancer cells
dc.subjectelectromagnetic irradiation
dc.subjectimage analysis
dc.subjectinductive moderate hyperthermia
dc.subjectmagnetic field
dc.subjectmagnetic resonance imaging
dc.subjectmalignant tumour
dc.subjectmedical image
dc.subjectnanoparticles
dc.subjecttexture analysis
dc.subjectultrasound imaging
dc.subject.udc616-006:615.849:57.04:66.017:004.93 (043.3)
dc.titleРозробка біоінженерних засобів магнітної нанотераностики експериментальної злоякісної пухлини
dc.typeThesis Doctoral

Файли

Контейнер файлів
Зараз показуємо 1 - 1 з 1
Ескіз
Назва:
Orel_dys.pdf
Розмір:
7.17 MB
Формат:
Adobe Portable Document Format
Завантажити
Ліцензійна угода
Зараз показуємо 1 - 1 з 1
Ескіз недоступний
Назва:
license.txt
Розмір:
8.98 KB
Формат:
Item-specific license agreed upon to submission
Опис:
Завантажити

Зібрання

Дисертації (ТМБ)
Дисертації (вільний доступ)