Синтез нових поліморфних форм активних фармацевтичних інгредієнтів та їх вплив на фізико-хімічні та фармакологічні властивості
| dc.contributor.advisor | Левандовський, Ігор Анатолійович | |
| dc.contributor.author | Рудюк, Віталій Володимирович | |
| dc.date.accessioned | 2024-02-01T10:21:30Z | |
| dc.date.available | 2024-02-01T10:21:30Z | |
| dc.date.issued | 2023 | |
| dc.description.abstract | Рудюк В.В. Синтез нових поліморфних форм активних фармацевтичних інгредієнтів та їх вплив на фізико-хімічні та фармакологічні властивості. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 161 «Хімічні технології та інженерія». – Національний технічний університет України «Київський політехнічний інститут імені Ігоря Сікорського», МОН України, Київ, 2023. Дисертаційна робота присвячена вивченню явища поліморфізму активних фармацевтичних інгредієнтів на прикладі субстанцій 6-Метилурацилу, Енісаміум та Дезлоратадину, одержанню нових поліморфних форм цих субстанцій та дослідженню фізико-хімічних та фармакологічних властивостей. В роботі досліджено препаративні підходи до синтезу активного фармацевтичного інгредієнта – 6-Метилурацилу та проміжних сполук. Зроблена оцінка відомих методів синтезу на предмет можливості використання в промислових умовах. Перевірені найбільш перспективні умови отримання цільових речовин та можливість масштабування хімічних стадій та процесів. Відпрацьовані умови двостадійного синтезу 6-Метилурацилу виходячи з комерційно доступної вихідної сировини – ацетооцтового етилового естеру та сечовини. На першій стадії проведено азеотропну відгонку води з гексаном в якості розчинника при каталізі пара-толуенсульфоновою кислотою та отримано відповідний етилуреїдокротонат. Нагріванням етилуреїдокротонату з водним лугом з наступним додаванням до реакційної суміші соляної кислоти отримано 6-Метилурацил. Розроблена та впроваджена промислова технологія синтезу активного фармацевтичного інгредієнта 6-Метилурацил. Ретельне вивчено кристалічні форми 6-Метилурацилу (6MU) та найдено дві нові не описані раніше поліморфні форми. Для двох відомих та двох нових поліморфних модифікацій досліджено умови їх отримання. Будова всіх поліморфних модифікацій 6MU однозначно встановлена монокристальним рентгеноструктурним дослідженням. Отримані кристалічні форми також охарактеризовані методом порошкової рентгенівської дифракції, методом диференціальної скануючої калориметрії та ІЧ-спектроскопії. У фармацевтичній промисловості використовується метастабільна поліморфна форма 6MU_I, а в технологічному процесі можуть утворюватися дві нові метастабільні форми 6MU_III і 6MU_IV. Внаслідок цього, можливість деформації цих структур під зовнішнім впливом, таким як механічний тиск під час таблетування, була оцінена за допомогою квантово-хімічного моделювання. Показано, що будь-яка деформація структури призводить до значного зменшення відстаней між найближчими атомами, що належать до сусідніх шарів сильно взаємодіючих молекул. Цей факт дозволяє зробити висновок, що метастабільні поліморфні форми 6MU не можуть зазнавати поліморфного переходу під зовнішнім впливом і можуть використовуватися в технологічному процесі без будь-яких обмежень. В результаті дослідження розчинності Енісаміум (4-[(бензиламіно)карбоніл]- 1-метилпіридиній) йодиду у 46 органічних розчинниках 21 з них виявився перспективним для дослідження кристалізаційної поведінки. У інших розчинниках Енісаміум йодид або не розчиняється, або розчиняється з деструкцією. Для 11 розчинників вдалось отримати кристалічні зразки. За результатами ІЧ спектроскопії 11 зразків Енісаміум йодиду встановлено, що всі зразки подібні між собою, що свідчить про відсутність сольватних форм. Показано, що ІЧ спектроскопія не є прийнятним методом для визначення відмінностей у кристалічних формах Енісаміум йодиду. РФА аналіз цих зразків також підтвердив їх ідентичність. Проте було помічено дуже незначні відмінності у поведінці зразка, одержаного у бензонітрилі. Проведено додаткові експерименти, а саме, перекристалізація зразка та моментальна зйомка спектру. Контрольна частина цього зразка витримувалась протягом 50 днів при температурі 60 ºС і також була досліджена методом РФА. Встановлено, що еталонний зразок та зразок який витримувався 50 днів при температурі 60 ºС, ідентичні. Зразок, який знімався одразу після перекристалізації, від них відрізняється. Таким чином, вірогідніше за все, він є іншою кристалічною формою 4-[(бензиламіно)карбоніл]-1-метилпіридиній йодиду. Встановлено, що розчинність Енісаміум йодиду у пропіленгліколі становить близько 35 мас. %, а з гліцерину при температурі 5 ºС він не кристалізується протягом не менше 6 місяців при концентрації більше 1000 мг/мл. Ці властивості можуть бути використані для створення розчинних форм препарату. Синтезовано та досліджено три солі 4-[(бензиламіно)карбоніл]-1- метилпіридиній з різними аніонами галогенів (хлорид, бромід, йодид). Енісаміум хлорид кристалізується в центросиметричній просторовій групі P21/n, тоді як Енісаміум бромід і Енісаміум йодид утворюють кристали з хіральною просторовою групою Сонке P212121. Кристали Енісаміум броміду і Енісаміум йодиду є ізоструктурними. Катіон і аніон зв’язані водневим зв’язком N–H…Hal. Аналіз поверхні Гіршфельда використовувався для порівняння різних типів міжмолекулярних взаємодій у трьох досліджуваних структурах. За структурою кристали Енісаміум броміду і Енісаміум йодиду дуже подібні між собою, а Енісаміум хлорид відрізняється. Що проявляється в різних фізичних властивостях – Енісаміум хлорид є гігроскопічною, світлочутливою та дуже розчиною у воді (1 г в < 1 мл води) субстанцією, Енісаміум бромід і Енісаміум йодид – не гігроскопічні, не світлочутливі та малорозчинні у воді (1 г в 100 – 1000 мл) речовини. Ця різниця у властивостях є дуже суттєвою та важливою при формуляції твердих готових лікарських форм. Було синтезовано та досліджено монокристалічним та порошковим рентгеноструктурним методом не описаний раніше напівгідрат 4- [(бензиламіно)карбоніл]-1-метилпіридиній бромід (C14H15N2O+ ·Br ·0.5H2O). В асиметричній одиниці елементарної комірки присутні два органічних катіони подібної конформації, два бромід-аніони та одна молекула води. У кристалі водневі зв’язки N—H…Br з’єднують катіони та аніони. Утворення набору міжмолекулярних взаємодій C—H…Br і C—H…π призводить до утворення подвійних ланцюжків, що простягаються паралельно площині (011). Було синтезовано та досліджено не описані раніше дві йодисті солі, 4- [(бензиламіно)карбоніл]-1-метилпіридиній йодид–йод (2/1), C14H15N2O+ ·I ·0.5I2, I та 4-[(бензиламіно)карбоніл]-1-метилпіридиній трийодид , C14H15N2O+ ·I3 , II, з різним співвідношенням катіон:йод. Сіль I містить один катіон, один йодид-аніон і половину нейтральної молекули I2 в асиметричній одиниці елементарної комірки (співвідношення катіон:йод 1:2). Сіль II містить два катіони, один трийодид-аніон (I3 ) і дві половини трийодид-аніони (співвідношення катіон:йод 1:3). Група NH утворює водневі зв’язки N–H…I з аніоном I у кристалі форми I та водневі зв’язки N–H…O в формі II, де присутні лише трийодид-аніони. Технологія синтезу субстанції Дезлоратадин, яка складається з хімічної стадії (зняття групи етилкарбоксилат з азоту піперидину в АФІ Лоратадин) та стадії перекристалізації з етилацетата, була розроблена та впроваджена в серійне виробництво на АТ «Фармак». Субстанція Дезлоратадин, виробництва АТ «Фармак», не містить домішки Лоратадину і є трифазною, в ній знайдено три поліморфні модифікації. Поліморф 1 відповідає описаній в літературі модифікації Дезлоратадину. Поліморф 2 має подібну структуру першій, але містить молекули Дезлоратадину в іншій конформації. Поліморф 3 є метастабільною фазою і побудований з молекул, знайдених у поліморфах 1 і 2. Він утворюється тільки при промисловому синтезі Дезлоратадину, і будь-яка подальша обробка свіжоотриманого Дезлоратадину призводить до його аморфізації або переходу в поліморфи 1 та 2. Будова поліморфів 1 та 2 визначена методом монокристальної рентгенівської дифракції за кімнатною температурою. Приблизна структура поліморфу 3, необхідна для проведення кількісних розрахунків, знайдена за лініями домішок порошкової рентгенограми зразка Дезлоратадину. Перекристалізація субстанції Дезлоратадину з різних розчинників у лабораторних умовах, а також з розплаву, призводить до повного зникнення поліморфу 3, а співвідношення поліморфів 1 і 2 в перекристалізованому продукті залежить від того, який розчинник був використаний. Максимальний вміст поліморфу 1 отримано при перекристалізації з хлороформу (77 мас. %), поліморфу 2 - при перекристалізації з води (86 мас. %) та з розплаву (91 мас. %). Сторонніх домішок у продуктах перекристалізації не виявлено. Пресування Дезлоратадину призводить до помітних змін співвідношення поліморфів у таблетках. Супутнім процесом при цьому є аморфізація Дезлоратадину, що супроводжується помітною зміною вмісту кристалічних фаз: вміст поліморфу 3 істотно зменшується, а вміст поліморфу 1 в кристалічних фазах помітно збільшується. Можна припустити, що поліморф 1 є найбільш стійким під тиском. | uk |
| dc.description.abstractother | Rudiuk V.V. Synthesis of new polymorphic forms of active pharmaceutical ingredients and their effect on physico-chemical and pharmacological properties. – Qualification scientific work with the manuscript copyright. The thesis for a Doctor of Philosophy degree in speciality 161 «Chemical technologies and engineering». – National Technical University of Ukraine "Igor Sikorsky Kyiv Polytechnic Institute", Ministry of Education and Science of Ukraine, Kyiv, 2023. The dissertation work is devoted to the study of the phenomenon of polymorphism of active pharmaceutical ingredients using the examples of the substances 6-Methyluracil, Enisamium, and Desloratadine, the preparation of new polymorphic forms of these substances, and the study of their physicochemical and pharmacological properties. The work examines preparative approaches to the synthesis of the active pharmaceutical ingredient - 6-Methyluracil and intermediate compounds. An evaluation of known synthesis methods was made for the possibility of use in industrial conditions and scaling. The most promising conditions for obtaining target substances and the possibility of scaling chemical stages and processes have been verified. The conditions for the twostage synthesis of 6-Methyluracil based on commercially available raw materials - acetoacetic ethyl ester and urea - have been worked out. At the first stage, water was azeotropically distilled with hexane as a solvent under the catalysis of p-toluenesulfonic acid, and the corresponding ethyl ureidocrotonate was obtained. 6-Methyluracil was obtained by heating ethyl ureidocrotonate with aqueous alkali followed by the addition of hydrochloric acid to the reaction mixture. An industrial technology for the synthesis of the active pharmaceutical ingredient 6-Methyluracil was developed and implemented. Crystal forms of 6-Methyluracil (6MU) have been carefully studied. Two new undescribed earlier polymorphic forms of 6MU were found. For two previously known and two new polymorphic modifications, the conditions for obtaining them were investigated. The structure of all polymorphic modifications of 6MU was unequivocally established by the single-crystal X-ray diffraction method. The resulting crystalline forms were also characterized by X-ray powder diffraction, differential scanning calorimetry, and IR spectroscopy. In the pharmaceutical industry, the metastable polymorphic form 6MU_I is used, and two new metastable forms 6MU_III and 6MU_IV can be formed in the technological process. Thus, the possibility of deformation of these structures under external influence, such as mechanical pressure during tableting, was evaluated using quantum chemical simulations. It is shown that any deformation of the structure leads to a significant decrease in the distance between the nearest atoms belonging to the adjacent layers of strongly interacted molecules. This fact allows us to conclude that metastable polymorphic forms of 6MU cannot undergo a polymorphic transition under external influence and can be used in the technological process without any restrictions. As a result of the study of the solubility of Enisamium (4-[(benzylamino)carbonyl]- 1-methylpyridinium) iodide in 46 organic solvents, 21 of them turned out to be promising for the study of crystallization behavior. Enisamium iodide either does not dissolve or dissolves with destruction in other solvents. Crystal samples were obtained for 11 solvents. According to the results of IR spectroscopy of 11 samples of Enisamium iodide, it was established that all samples are similar to each other, which indicates the absence of solvate forms. Perhaps, IR spectroscopy is not an acceptable method for determining differences in the crystalline forms of Enisamium iodide. X-ray analysis of these samples also confirmed their identity. However, very small differences in the behavior of the sample obtained in benzonitrile were observed. Additional experiments, namely, recrystallization of the sample and instantaneous recording of the spectrum were carried out. The control part of this sample was kept for 50 days at a temperature of 60 ºС and was also examined by X-ray diffraction. It was established that the reference sample and the sample that was kept for 50 days at a temperature of 60 ºС are identical. The sample, which was taken immediately after recrystallization, differs from them. Thus, it is most likely another crystalline form of 4- [(benzylamino)carbonyl]-1-methylpyridinium iodide. It was established that the solubility of Enisamium iodide in propylene glycol is about 35 %, and it does not crystallize from glycerol at a temperature of 5 ºС for at least 6 months at a concentration of more than 1000 mg/ml. These properties can be used to create soluble finished dosage forms of the drug. Three salts of 4-[(benzylamino)carbonyl]-1-methylpyridinium with different halogen anions (chloride, bromide, iodide) were synthesized and studied. Enisamium chloride crystallizes in the centrosymmetric space group P21/n, while Enisamium bromide and Enisamium iodide form crystals with the Sohncke space group P212121. Enisamium bromide and Enisamium iodide crystals are isostructural. Cation and anion are bound by the hydrogen bond N–H…Hal. The Hirschfeld surface analysis was used to compare different types of intermolecular interactions in the three studied structures. In terms of crystal structure, Enisamium bromide and Enisamium iodide are very similar to each other, but Enisamium chloride is different. This manifests itself in different physical properties – Enisamium chloride is a hygroscopic, light-sensitive and very soluble in water (1 g in < 1 ml of water) substance, Enisamium bromide and Enisamium iodide are non-hygroscopic, not light-sensitive and slightly soluble in water (1 g in 100 – 1000 ml) of substance. This difference in properties is very significant and important in the formulation of solid finished dosage forms. An undescribed hemihydrate of 4-[(benzylamino)carbonyl]-1-methylpyridinium bromide (C14H15N2O+·Br·0.5H2O) was synthesized and studied by the single crystal and powder X-ray structural methods. The asymmetric part of the unit cell contains two organic cations of similar conformation, two bromide anions and one water molecule. In the crystal, hydrogen bonds N—H...Br link cations and anions. The formation of a set of C—H…Br and C—H…π intermolecular interactions leads to formation of double chains extending parallel to the (011) plane. Two undescribed earlier iodide salts, 4-[(benzylamino)carbonyl]-1- methylpyridinium iodide–iodine (2/1), C14H15N2O+ ·I ·0.5I2, I and 4- [(benzylamino)carbonyl]- 1-methylpyridinium triiodide, C14H15N2O+·I3, II, with different cation:iodine ratio were synthesized. Salt I contains one cation, one iodide anion and half of the neutral I2 molecule in the asymmetric part of the unit cell (cation:iodine ratio is 1:2). Salt II contains two cations, one triiodide anion (I3) and two halves of triiodide anions (cation:iodine ratio is 1:3). The NH group forms N–H…I hydrogen bonds with the I anion in the crystal form I and N–H…O hydrogen bonds in form II, where only triiodide anions are present. The Desloratadine synthesis technology, which consists of a chemical stage (removal of the ethyl carboxylate group from the piperidine nitrogen in Loratadine API) and a recrystallization stage from ethyl acetate, was developed and put into serial production at JSC "Farmak". The Desloratadine substance, produced by JSC "Farmak", does not contain Loratadine impurities and is three-phases, three polymorphic modifications of Desloratadine are found in it. Polymorph 1 corresponds to the modification of Desloratadine described in the literature. Polymorph 2 has the structure similar to form 1, but contains Desloratadine molecules in a different conformation. Polymorph 3 is a metastable phase and is built from the molecules found in polymorphs 1 and 2. It is formed only during the industrial synthesis of Desloratadine, and any further processing of freshly obtained Desloratadine results in its amorphization or transition to polymorphs 1 and 2. The structure of polymorphs 1 (at room temperature) and 2 was determined by the single crystal X-ray method. The approximate structure of polymorph 3, necessary for quantitative calculations, was found by the impurity lines on the powder X-ray pattern of a sample of Desloratadine. Recrystallization of the Desloratadine substance in the laboratory from various solvents, as well as from the melt, leads to the complete disappearance of polymorph 3, and the ratio of polymorphs 1 and 2 in the recrystallized product depends on which solvent was used. The maximum content of polymorph 1 was obtained during recrystallization from chloroform (77 wt. %), polymorph 2 - during recrystallization from water (86 wt. %) and from melt (91 wt. %). No foreign impurities were detected in the recrystallization products. Pressing Desloratadine leads to noticeable changes in the ratio of polymorphs in tablets. The main process in this case is the amorphization of desloratadine, which is accompanied by a noticeable change in the content of crystalline phases: the content of polymorph 3 significantly decreases, and the content of polymorph 1 in the crystalline phases noticeably increases. It can be assumed that polymorph 1 is the most stable under pressure. | uk |
| dc.format.extent | 246 с. | uk |
| dc.identifier.citation | Рудюк, В. В. Синтез нових поліморфних форм активних фармацевтичних інгредієнтів та їх вплив на фізико-хімічні та фармакологічні властивості : дис. … д-ра філософії : 161 хімічні технології та інженерія / Рудюк Віталій Володимирович. – Київ, 2023. – 246 с. | uk |
| dc.identifier.uri | https://ela.kpi.ua/handle/123456789/64169 | |
| dc.language.iso | uk | uk |
| dc.publisher | КПІ ім. Ігоря Сікорського | uk |
| dc.publisher.place | Київ | uk |
| dc.subject | поліморфізм | uk |
| dc.subject | кристалічна структура | uk |
| dc.subject | активний фармацевтичний інгредієнт | uk |
| dc.subject | ліки | uk |
| dc.subject | органічний синтез | uk |
| dc.subject | гетероциклізація | uk |
| dc.subject | технологія | uk |
| dc.subject | polymorphism | uk |
| dc.subject | crystal structure | uk |
| dc.subject | active pharmaceutical ingredient | uk |
| dc.subject | drug | uk |
| dc.subject | organic synthesis | uk |
| dc.subject | heterocyclization | uk |
| dc.subject | technology | uk |
| dc.subject.udc | 542.06+544.22+548.33+548.73+615.31+615.011+615.012.1+661.12+66.0 | uk |
| dc.title | Синтез нових поліморфних форм активних фармацевтичних інгредієнтів та їх вплив на фізико-хімічні та фармакологічні властивості | uk |
| dc.type | Thesis Doctoral | uk |
Файли
Контейнер файлів
1 - 1 з 1
Вантажиться...
- Назва:
- Rudiuk_dys.pdf
- Розмір:
- 7.1 MB
- Формат:
- Adobe Portable Document Format
- Опис:
Ліцензійна угода
1 - 1 з 1
Ескіз недоступний
- Назва:
- license.txt
- Розмір:
- 9.1 KB
- Формат:
- Item-specific license agreed upon to submission
- Опис: