Нанокомпозити на основі галуазитних нанотрубок для фотозахисту та пролонгованого вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів
| dc.contributor.advisor | Чигиринець, Олена Едуардівна | |
| dc.contributor.author | Мельник, Андрій Сергійович | |
| dc.date.accessioned | 2025-04-08T08:02:49Z | |
| dc.date.available | 2025-04-08T08:02:49Z | |
| dc.date.issued | 2024 | |
| dc.description.abstract | Мельник А. С. Нанокомпозити на основі галуазитних нанотрубок для фотозахисту та пролонгованого вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів. – Кваліфікаційна праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 161 хімічні технології та інженерія. – Національний технічний університет України «Київський політехнічний інститут імені Ігоря Сікорського», МОН України, Київ, 2024. Дисертаційна робота присвячена розробці інноваційних нанокомпозитів на основі галуазитних нанотрубок (ГНТ) для захисту фоточутливих активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ) та створення систем пролонгованого вивільнення. Вказана проблема є особливо актуальною для фармацевтичної галузі, оскільки багато ефективних АФІ, таких як α-ліпоєва кислота (АЛК) та моксифлоксацин гідрохлорид (МФ), мають низьку стабільність при впливі світла, температури та інших агресивних факторів довкілля. Використання нанокомпозитів на основі інкапсульованих в ГНТ активних фармацевтичних інгредієнтів (ГНТ/АФІ) як наноносіїв відкриває нові можливості для захисту АФІ, підвищення їхньої стабільності та створення таблеткових форм із контрольованим вивільненням. У рамках роботи вирішено низку завдань, включаючи розробку методики інкапсуляції АФІ у ГНТ, дослідження стабільності інкапсульованих АФІ в умовах термодеструкції та фотодеградації за впливу ультрафіолетового УФ/видимого світла, розробку таблеткової форми на основі досліджуваних нанокомпозитів та аналіз кінетики вивільнення АФІ з нанокомпозитів, в тому числі у складі таблетованих форм, у модельних середовищах із різним рН. Методика інкапсуляції АФІ у ГНТ реалізована через вакуумний спосіб завантаження, який дозволяє заповнити внутрішні канали нанотрубок розчином АФІ. Цей процес забезпечує рівномірний розподіл активної речовини в нанотрубках та формування стабільного нанокомпозиту. Підтвердження наявності АФІ в нанотрубках галуазиту здійснено трансмісійною мікроскопією нанокомпозиту. Для проведення комплексного дослідження АЛК та МФ та готових лікарських таблетованих форм на їх основі застосовано низку сучасних методів, які забезпечують високий рівень точності та відтворюваності отриманих результатів. Основним підходом для ідентифікації АЛК та МФ та контролю концентрації і концентраційних змін було використано високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ), методичні підходи якої включали підбір ефективного фільтру та модельних розчинів хроматографічного аналізу. Цей метод дозволив визначати кількісні показники концентрації АФІ з високим рівнем достовірності для подальшого аналізу фізико-хімічних властивостей і стабільності досліджуваних речовин під впливом опромінення в УФ / видимому діапазонах та підвищеної температури. Стабільність АФІ досліджувалася в умовах впливу випромінювання в УФ/видимому діапазонах та температурного стресу. Тестування фотостабільності проводилося двома шляхами опроміненням в УФ променях та опроміненням при поетапному впливі променів в УФ- та видимому діапазонах. Ідентично опромінювали як водні суспензії інкапсульованих в галуазиті АФІ , так і таблетовані форми на основі ГНТ /АФІ у стандартизованих умовах. Це дозволило визначити ступінь їх стійкості до світлового впливу відповідно до міжнародних стандартів. Термостабільність оцінювалася шляхом витримування зразків за підвищеної температури (60оС) протягом 24 годин, що дозволило встановити рівень термодеструкції АФІ і їхню здатність зберігати свою ефективну концентрацію у несприятливих умовах. Для створення композиції таблетованої форми було визначено фізикомеханічні параметри плинності галуазиту у порівнянні з мікрокристалічною целюлозою, як основним компонентом, що використовується при формуванні таблетованих форм ліків. Було проведено вимірювання кута природного скосу, густини після усадки та об’ємної густини порошків галуазиту та мікрокристалічної целюлози, що використовувалися для формування таблеток. Встановлено, що галуазит не поступається мікрокристалічній целюлозі за параметрами плинності. Це свідчить про придатність галуазиту щодо використання у композиціях таблетованих форм ліків. З урахуванням вимог до таблетованих форм у фармацевтичній промисловості розроблено композиційний склад таблеток на основі ГНТ/АФІ. До складу таблеток входили нанокомпозит ГНТ /АФІ (45%), мікрокристалічна целюлоза (50%), стеарат магнію (2%), кроскармелоза (2%) та колоїдний кремнезем (1%). Для оцінки морфології внутрішньої структури нанокомпозитів ГНТ/АФІ у складі таблеток застосовували метод сканувальної електронної мікроскопії (СЕМ). Встановлено, що ГНТ з інкапсульованими АФІ рівномірно розподілені по об’єму та не є зруйнованими після формування таблеток за розробленою технологією. Фізико-механічні властивості розробленого складу таблеток, створених на основі нанокомпозитів галуазиту, вивчали за допомогою серії тестів. Визначали схильність таблеток до розпаду, їхню міцність, крихкість і стиранність, що є критично важливими параметрами для забезпечення відповідності фармакопейним стандартам. Встановлено повну відповідність фізико-механічних властивостей розроблених композитних таблеток вимогам фармацевтичної промисловості. Кінетика вивільнення/розчинення АФІ з таблеток досліджувалася у різних модельних середовищах, що імітують рН розчинів шлунково-кишкового тракту людини. Цей підхід дозволив визначити швидкість і ступінь вивільнення АФІ в залежності від рН розчинів шлунково-кишкового тракту. Дослідження показали, що інкапсульовані у ГНТ АФІ демонструють значно вищу фотостабільність порівняно з нативним станом цих речовин. Зокрема, встановлено, що під впливом УФ-опромінення інкапсульовані АЛК та МФ зберігають близько 84–98% своєї ефективної концентрації, тоді як у нативному стані після деградації їх залишкова концентрація досягає 70–80%. Механізм збільшення фотостійкості АФІ пов'язаний із бар'єрними властивостями нанотрубок галуазиту, які забезпечують захист від впливу світла в УФ/видимому діапазонах. Одним із ключових результатів роботи є розробка безпосередньо систем пролонгованого вивільнення АФІ. Нанокомпозити забезпечують контрольоване вивільнення АФІ, що дозволяє підтримувати терапевтичну концентрацію упродовж тривалого часу. Для інкапсульованої АЛК та МФ встановлено, що їх вивільнення з нанокомпозиту у складі таблетованої форми досягає близько 60-80% упродовж 24 годин, тоді як у нативному (неінкапсульованому) стані цей процес завершується за 30–60 хвилин. Такий ефект досягається завдяки гальмуванню процесу дифузії молекул АФІ за рахунок капілярних сил ГНТ. Дослідженнями встановлено, що зі збільшенням рН середовища, рівень вивільнення обох АФІ з нанокомпозиту у складі таблетованої форми збільшується, що пояснюється кращою розчинністю їх у відповідних середовищах. Дослідженням термостабільності встановлено, що інкапсульовані у галуазит АФІ, практично не деградують, тоді як без інкапсуляції АЛК зберігає близько 65,7% початкової маси, а МФ — 85,8%. Таким чином на основі отриманих результатів досліджень розроблено рецептуру таблеток на основі синтезованих нанокомпозитів ГНТ/АФІ та мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію, кроскармелози та колоїдного кремнезему, яка відповідає вимогам Європейської Фармакопеї щодо фізикомеханічних характеристик, демонструючи необхідний рівень фізико-механічних властивостей, та забезпечує контрольоване вивільнення досліджуваних АЛК та МФ з підвищеним рівнем термо- та фотостабільності щодо опромінення в УФ/видимому діапазонах. Наукова новизна роботи полягає в наступному. Вперше розроблено інноваційний нанокомпозит на основі галуазитних нанотрубок ГНТ/АФІ, що містить інкапсульовані світлочутливі АФІ — АЛК та МФ, який демонструє захист від деструктивного впливу підвищених температур та опромінення у видимому та УФ діапазонах зі збереженням після проведення стандартизованих тестувань ефективної концентрації АФІ на рівні не менше ніж 98%; вперше на основі нанокомпозитів ГНТ/АЛК або ГНТ/МФ, мікроцелюлози, стеарату магнію, колоїдного кремнезему та кроскармелози розроблено склад таблетованої формуляції, яка за фізико-механічними показниками відповідає вимогам Європейської Фармакопеї, а галуазитний нанокомпозит забезпечує фармакокінетику контрольованого вивільнення АЛК та МФ; встановлено, що інкапсуляція АЛК та МФ в ГНТ за рахунок капілярних сил забезпечує пролонговане вивільнення на рівні до 80% АФІ з таблетованої форми протягом 24 годин, порівняно з неінкапсульованим станом, де вивільнення 90-100% АФІ відбувається за 15-30 хвилин; показано, що підвищення рН модельного середовища сприяє збільшенню рівня вивільнення обох АФІ із ГНТ завдяки підвищеній розчинності інгредієнтів у відповідних досліджуваних буферних розчинах. Практична значимість підтверджується наступним. Розроблено методики хроматографічного визначення АЛК та МФ в водних розчинах методом рідинної хроматографії. Спосіб виготовлення таблеток на основі ГНТ/АЛК і ГНТ/МФ та мікрокристалічної целюлози з допоміжними компонентами є перспективним при виготовленні інноваційних фармацевтичних препаратів. Використання нанокомпозиту ГНТ/АФІ на основі світлочутливих фармацевтичних інгредієнтів є потенційно новим підходом до використання таблетованих форм з АЛК та МФ. Результати досліджень впроваджені при викладанні дисципліни «Інноваційні хімічні технології органічних матеріалів. Частина 1. Функціональні матеріали та наносистеми» для студентів магістрів освітньо-професійної програми «Хімічні технології синтезу та фізико-хімічні властивості органічних матеріалів». | |
| dc.description.abstractother | Melnyk A. S. Nanocomposites based on halloysite nanotubes for photoprotection and prolonged release of active pharmaceutical ingredients. – Qualification work in the form of a manuscript. Dissertation for the degree of Doctor of Philosophy in specialty 161 Chemical Technologies and Engineering. – National Technical University of Ukraine "Igor Sikorsky Kyiv Polytechnic Institute," Ministry of Education and Science of Ukraine, Kyiv, 2024. The dissertation is devoted to the development of innovative nanocomposites based on halloysite nanotubes (HNT) for the protection of photosensitive active pharmaceutical ingredients (API) and the creation of prolonged-release systems. This problem is particularly relevant to the pharmaceutical industry, as many effective APIs, such as αlipoic acid (ALA) and moxifloxacin hydrochloride (MF), exhibit low stability when exposed to light, temperature, and other aggressive environmental factors. The use of nanocomposites based on HNT-encapsulated APIs (HNT/API) as nanocarriers opens new opportunities for protecting APIs, enhancing their stability, and developing tablet forms with controlled release. Several tasks were addressed within the framework of this work, including the development of a method for encapsulating APIs in HNTs, the investigation of the stability of encapsulated APIs under conditions of thermal destruction and photodegradation under ultraviolet (UV)/visible light exposure, the development of tablet forms based on the studied nanocomposites, and the analysis of API release kinetics from nanocomposites, including in tablet formulations, in model media with varying pH. The API encapsulation method in HNTs was implemented via a vacuum loading technique, which allows the internal channels of the nanotubes to be filled with an API solution. This process ensures uniform distribution of the active substance in the nanotubes and the formation of a stable nanocomposite. The presence of APIs in the halloysite nanotubes was confirmed by transmission electron microscopy of the nanocomposite. For comprehensive research on ALA and MF and the resulting pharmaceutical tablet forms, several modern methods were applied, ensuring a high level of accuracy and reproducibility of the obtained results. High-performance liquid chromatography (HPLC) was the primary approach used for API identification and monitoring of concentration changes, employing optimized filters and model chromatographic analysis solutions. This method allowed for the accurate determination of API concentration for subsequent analysis of the physical-chemical properties and stability of the studied substances under UV/visible radiation and elevated temperatures. The stability of APIs was studied under UV/visible light exposure and thermal stress conditions. Photostability testing was conducted via two approaches: UV irradiation and staged irradiation under UV and visible light. Both aqueous suspensions of APIs encapsulated in halloysite and tablet forms based on HNT/APIs were irradiated under standardized conditions. This allowed for the determination of their resistance to light exposure according to international standards. Thermal stability was evaluated by maintaining the samples at an elevated temperature (60°C) for 24 hours, which established the level of API thermal degradation and their ability to retain effective concentrations under adverse conditions. For the creation of tablet compositions, the physical-mechanical flow properties of halloysite were compared with those of microcrystalline cellulose, the main component used in forming pharmaceutical tablet forms. Measurements included the angle of repose, tapped density, and bulk density of halloysite and microcrystalline cellulose powders used for tablet formulation. It was established that halloysite does not lag behind microcrystalline cellulose in terms of flowability parameters, indicating its suitability for use in tablet compositions. Considering the requirements for tablet forms in the pharmaceutical industry, a composite tablet composition based on HNT/APIs was developed. The tablet composition included the HNT/API nanocomposite (45%), microcrystalline cellulose (50%), magnesium stearate (2%), croscarmellose (2%), and colloidal silicon dioxide (1%). Scanning electron microscopy (SEM) was used to assess the morphology of the internal structure of HNT/API nanocomposites within the tablets. It was found that the HNTs with encapsulated APIs were uniformly distributed and remained intact after tablet formation using the developed technology. The physical-mechanical properties of the developed tablet composition, created based on halloysite nanocomposites, were studied using a series of tests. Tablet disintegration, hardness, friability, and abrasion resistance were evaluated, as these are critical parameters for compliance with pharmacopeial standards. The physicalmechanical properties of the developed composite tablets fully complied with pharmaceutical industry requirements. The API release/dissolution kinetics from the tablets were studied in different model media simulating the pH of the human gastrointestinal tract. This approach allowed for the determination of the release rate and extent of APIs depending on the pH of gastrointestinal solutions. The studies showed that APIs encapsulated in HNTs demonstrated significantly higher photostability compared to their native state. In particular, it was found that under UV irradiation, encapsulated ALA and MF retained about 84–98% of their effective concentration, whereas in their native state, the residual concentration after degradation reached 70–80%. The mechanism of increased API photostability is associated with the barrier properties of halloysite nanotubes, which provide protection against UV/visible light exposure. One of the key results of the work is the development of systems for prolonged API release. Nanocomposites ensure controlled API release, allowing for the maintenance of therapeutic concentrations over extended periods. For encapsulated ALA and MF, it was established that their release from the nanocomposite in tablet form reached approximately 60–80% over 24 hours, whereas in the native (non-encapsulated) state, this process was completed within 30–60 minutes. This effect is achieved by slowing the diffusion process of API molecules due to the capillary forces of HNTs. The studies demonstrated that with an increase in the pH of the medium, the release rate of both APIs from the nanocomposite in tablet form increased, explained by their better solubility in the corresponding media. Thermal stability studies established that APIs encapsulated in halloysite practically do not degrade, whereas without encapsulation, ALA retained about 65.7% of its initial mass, and MF — 85.8%. Thus, based on the obtained research results, a tablet formulation was developed based on synthesized HNT/API nanocomposites, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, croscarmellose, and colloidal silicon dioxide. The formulation meets the requirements of the European Pharmacopeia regarding physical-mechanical characteristics, demonstrates the necessary level of physical-mechanical properties, and ensures controlled release of the studied ALA and MF with increased thermal and photostability under UV/visible light exposure. The scientific novelty of this work lies in the development of an innovative nanocomposite based on HNT/API, which contains encapsulated photosensitive API — ALA and MF. This nanocomposite provides protection against the destructive effects of elevated temperatures and exposure to visible and UV radiation, maintaining an effective API concentration of no less than 98% after standardized testing. Additionally, a tablet formulation has been created using HNT/ALA or HNT/MF nanocomposites, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, colloidal silica, and croscarmellose. This formulation meets the physical and mechanical standards of the European Pharmacopoeia, with the halloysite nanocomposite enabling controlled-release pharmacokinetics for ALA and MF. The study further demonstrates that encapsulation of ALA and MF within HNT through capillary forces results in prolonged release, achieving up to 80% of the APIs over 24 hours, compared to non-encapsulated API, which are released at 90-100% within 15-30 minutes. Moreover, it was found that increasing the pH of the model medium enhances the release of both API from HNT due to improved solubility in the respective buffer solutions. The practical significance is confirmed by the following. Chromatographic methods for determining ALA and MF in aqueous solutions using liquid chromatography have been developed. The method for manufacturing tablets based on HNT/ALA and HNT/MF and microcrystalline cellulose with auxiliary components is promising for producing innovative pharmaceutical preparations. The use of HNT/API nanocomposites based on photosensitive pharmaceutical ingredients represents a potentially novel approach to utilizing tablet forms with ALA and MF. The research results have been implemented in teaching the discipline “Innovative Chemical Technologies of Organic Materials. Part 1. Functional Materials and Nanosystems” for master's students of the educational-professional program “Chemical Technologies of Synthesis and PhysicalChemical Properties of Organic Materials.” | |
| dc.format.extent | 139 с. | |
| dc.identifier.citation | Мельник, А. С. Нанокомпозити на основі галуазитних нанотрубок для фотозахисту та пролонгованого вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів : дис. … д-ра філософії : 161 Хімічні технології та інженерія / Мельник Андрій Сергійович. – Київ, 2024. – 139 с. | |
| dc.identifier.uri | https://ela.kpi.ua/handle/123456789/73280 | |
| dc.language.iso | uk | |
| dc.publisher | КПІ ім. Ігоря Сікорського | |
| dc.publisher.place | Київ | |
| dc.subject | наносистеми | |
| dc.subject | галуазит | |
| dc.subject | α-ліпоєва кислота | |
| dc.subject | моксифлоксацин гідрохлорид | |
| dc.subject | нанокомпозит | |
| dc.subject | інкапсуляція | |
| dc.subject | фотостабільність | |
| dc.subject | термостабільність | |
| dc.subject | контрольоване вивільнення | |
| dc.subject | фотодеградація | |
| dc.subject | нанотрубки | |
| dc.subject | наночастинки | |
| dc.subject | nanosystems | |
| dc.subject | halloysite | |
| dc.subject | α-lipoic acid | |
| dc.subject | moxifloxacin hydrochloride | |
| dc.subject | nanocomposite | |
| dc.subject | encapsulation | |
| dc.subject | photostability | |
| dc.subject | thermal stability | |
| dc.subject | controlled release | |
| dc.subject | photodegradation | |
| dc.subject | nanotubes | |
| dc.subject | nanoparticles | |
| dc.subject.udc | [549.623.9:544.526.2-049.65]:615.014(043.3) | |
| dc.title | Нанокомпозити на основі галуазитних нанотрубок для фотозахисту та пролонгованого вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів | |
| dc.type | Thesis Doctoral |
Файли
Контейнер файлів
1 - 1 з 1
Ліцензійна угода
1 - 1 з 1
Ескіз недоступний
- Назва:
- license.txt
- Розмір:
- 8.98 KB
- Формат:
- Item-specific license agreed upon to submission
- Опис: