Функціоналізовані циклічні сульфонати
Вантажиться...
Дата
2026
Автори
Науковий керівник
Назва журналу
Номер ISSN
Назва тому
Видавець
КПІ ім. Ігоря Сікорського
Анотація
Полюдов А.О. Функціоналізовані циклічні сульфонати. - Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 161 Хімічні технології та інженерія (галузь знань 16 Хімічна та біоінженерія). – Національний технічний університет України «Київський політехнічний інститут імені Ігоря Сікорського» Міністерства освіти і науки України, Національний технічний університет України «Київський політехнічний інститут імені Ігоря Сікорського» Міністерства освіти і науки України, Київ – 2026. Дисертаційна робота присвячена розробці методу синтезу циклічних сульфонатів та їх похідних, дослідженню кето-енольної таутомерії вихідних β-кетоγ-сультонів та біологічної активності отриманих сполук. За основу було обрано реакції карбаніонну сульфонат-сультонамід внутрішньомолекулярну циклізацію (CSIC - реакцію) гідроксиестерів. Обрано біоізостерні похідні для кетолактонів, що входять до складу природних біологічно-активних сполук для подальших досліджень на предмет наявності біологічної активності. Розроблено препаративний метод синтез β-кето-γ-сультонів шляхом внутрішньомолекулярної конденсації сульфа-Дікмана використовуючи третбутилат калію (або гідрид натрію) в середовищі ТГФ (ДМФ). Отримано ряд сультонів з 2-6 спіроциклічними замісниками та диметилзаміщений сультон з виходами 28-74%. Розроблено препаративний метод синтезу відповідних сультонів з 0,5 кг вихідних естерів гідроксикислот. Запропоновано та науково обґрунтовано принципову технологічну схему отримання функціоналізованих сультонів 1a,c, яка базується на двоетапному процесі O-мезилювання гідроксіестерів з наступною внутрішньомолекулярною конденсацією сульфа-Дікмана. Розроблене апаратурне оформлення передбачає використання емальованих реакторів із сорочками охолодження, що забезпечують стабільне підтримання температурного режиму до -15°C під час інтенсивних екзотермічних стадій дозування мезилхлориду та трет-бутилату калію. Технологічне рішення включає систему інертизації азотом (0,4 МПа), вакуумну фільтрацію (0,02 МПа) та диференційоване відведення абгазів, що дозволяє успішно масштабувати процес до препаративних завантажень (від 0,5 кг) зі збереженням високої чистоти цільових продуктів (98,5%) та сумарним виходом на рівні 75-82%. Досліджено термодинамічний профіль таутомерних форм сультонів, в тому числі енергії Гіббса, геометричні параметри (валентні кути) та енергії HOMO та LUMO, та інші параметри таутомерів, використовуючи такі методи як, дослідження PCM моделі сольватації; дослідження величин дипольного моменту та поляризовності; дослідження специфічної сольватації; дослідження зміни напруженості; проведення експерименту з істинної рівноваги; дослідження зсуву рівноваги в середовищі ДМСО. Запропоновано та обґрунтовано механізм ДМСО-опосередкованої таутомеризації досліджуваних β-кето-γ-сультонів. Припущено, що процес енолізації протікає за участю молекули розчинника (ДМСО) як бінкціонального каталізатора, що виконує роль «протонного містка». Механізм включає стадію формування Н-зв’язаного комплексу, депротонування С5-центра з утворенням розділеної іонної пари та подальшу регенерацію розчинника з фіксацією енольної форми. Доведено, що специфічна сольватація молекулами ДМСО знижує енергетичний бар’єр депротонування, забезпечуючи швидке встановлення таутомерної рівноваги та стабілізацію енолів у розчині. Досліджено вплив замісника у 3-му положенні на здатність сполук до таутомеризації фізико-хімічними та комп’ютерними методами. Доведено, що зі збільшенням напруженності замісника – здатність до таутомеризації зміщується у бік кетонної форми сультону. Проведено біологічні дослідження на наявність протипухлинних властивостей у отриманих сультонів in vitro та in silico методами. На клітинах лінії MDA-MB-231 тричі негативного раку молочної залози та незлоякісні ендотеліальні клітини аорти миші (MAEC). Було доведено, що сполуки проявляють антикарценогенну активність (відсоток гибелі злоякісних клітин складає близько 50%), що було також доведено проведеним молекулярпим докінгом. Як біологічні мішені було обрано набір добре досліджених онкогенних рецепторів, а саме: 4AQ3 (Bcl-2-like protein 1); 4YC6 (Cyclin dependent kinase 1, CDK 1); 3UG2 (Epidermal growth factor receptor, EGFR); 4GL7 (Aromatase (estrogen synthetase), CYP19A1); 1X7R (Estrogen receptor alpha, NR3A1); 3KRR (Janus kinase 2, JAK2); 4ASD (Vascular endothelial growth factor, VEGFR-2). Отримані значення показали високу афінність синтезованих сультонів по відношенню до вищезазначених рецепторів. Проведені функціоналізації сульфонатів з електрофільними та нуклеофільними реагентами та досліджено вплив структури сультону на хімічну активність відповідних сполук в реакціях. При взаємодії сультонів з реагентом Віттіга для диметилзаміщеного сультону було отримано 2 продукти – Віттіга та ацилування, який є неспецифічним для даної взаємодії. На відміну від попереднього, циклопропілзаміщений сультон утворює тільки один продукт – продукт Віттіга. Така різниця може бути пов’язана із стереохімічним впливом замісника в положенні "5". Вивчаючи взаємодію сполук з аніліном в середовищі толуену при кип’ятінні спостерігалось утворення феніленамінове похідне сультонів. Крім того, карбо- та гетероелектрофіли легко реагують з метиленовим фрагментом кетосультонів, активованим електроноакцепторною групою (EWG), утворюючи відповідні продукти з помірним або хорошим виходом. Встановлено, що взаємодія досліджуваних субстратів із фенілізоціанатом (PhNCO) у присутності 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-єну (DBU) як каталізатора призводить до формування продуктів C-ацилювання - відповідних анілідів. Запропонований методичний підхід дозволяє ефективно функціоналізувати сультоновий цикл, вводячи фармакофорні амідні фрагменти з високими виходами. Показано, що конденсація β-кето γ-сультонів із диметилформаміддиметилацеталем (DMF-DMA) при нагріванні у метанолі забезпечує отримання похідних (диметиламіно)метилідену. Дана трансформація дозволяє модифікувати структуру шляхом введення екзоциклічного енамінового фрагмента, що відкриває широкі можливості для подальшого дизайну поліконденсованих гетероциклічних систем на основі сультонового ядра Дослідження процесу бромування сультонів N-бромсукцинімідом (NBS) у киплячому CCl4 проходило легко та призводило до утворення дибромідів. Спроби виділити моноброміди не дали позитивного результату: стехіометричні еквіваленти реагентів спричинили утворення суміші диброміду, вихідного кетосультону та слідів нестабільного моноброміду. Кетосультони легко брали участь в азосполученні з in situ утвореним птолілдіазоній ацетатом, утворюючи продукти, які існують у вигляді Eкетогідразонів. Шляхом реакції трансамінування синтезовано серію нових похідних 20a-d, структура яких поєднує сультоновий цикл із залишками первинних та вторинних амінів. Дизайн цільових структур базувався на концепції створення незворотних ковалентних інгібіторів, що реалізовано через введення у молекулу електрофільної бензилфлуоросульфонільної групи. Даний фрагмент, згідно з сучасними трендами розробки біоактивних сполук, здатен забезпечувати специфічну взаємодію з нуклеофільними залишками амінокислот у активних центрах ферментів. Проведено комплексне скринінгове дослідження біологічної активності синтезованих сполук за допомогою методів in vitro та in silico. Встановлено, що отримані сультони виявляють виражену антиканцерогенну спроможність щодо лінії клітин MDA-MB-231 (тричі негативний рак молочної залози), демонструючи рівень інгібування проліферації злоякісних клітин на рівні 50%. При цьому, на моделі незлоякісних ендотеліальних клітин аорти миші (MAEC), сполуки продемонстрували прийнятний профіль безпеки, що вказує на їхню селективність. Результати біологічних випробувань було підтверджено методами молекулярного моделювання. За допомогою молекулярного докінгу доведено високу термодинамічну ймовірність утворення комплексів із кіназою 6FYV (CDClike kinase 4), що пояснює механізм їхньої цитотоксичної дії. Додатково, за допомогою in silico аналізу, розширено межі потенційного терапевтичного застосування синтезованих об'єктів. Зокрема, виявлено високу афінність сультонів до біомішеней нейрохімічного профілю: 2XFU (моноаміноксидаза B) та 8ORA (декарбоксилаза L-ароматичних амінокислот). Отримані дані дозволяють розглядати синтезовані структури як перспективні мультитаргетні агенти з потенційною нейропротекторною та нейромодуляційною активністю, що відкриває нові можливості для створення препаратів комбінованої дії. Науково обґрунтовано та впроваджено комплексну лабораторну методику ідентифікації та дослідження нових потенційних "хітів" (“hits”) на основі кетосультонів для потреб сучасної медичної хімії. Методологічний підхід базується на стратегії раціонального дизайну шляхом біоізостерної заміни структурних фрагментів відомих біологічно активних сполук із сультоновим циклом, що дозволяє цілеспрямовано модифікувати ліпофільність, розчинність та метаболічну стабільність об’єктів. Ключовою особливістю методики є синергія експериментальних фізико-хімічних методів (1H, 13C ЯМР, ІЧ та РСД) із прецизійними квантово-хімічними розрахунками, що забезпечує верифікацію енергетичного профілю та відсоткового вмісту окремих таутомерних форм у розчинах різної полярності. Запропонований алгоритм передбачає проведення паралельного віртуального скринінгу (молекулярного докінгу) для кожної з ідентифікованих таутомерних форм із подальшою кореляцією результатів in silico та біологічних випробувань in vitro на модельних клітинних лініях. Ефективність стратегії підтверджено шляхом вибору сполук із мінімальною енергією зв’язування з рецепторами, що доводить адекватність обраної теоретичної моделі та перспективність використання кетосультонів як структурних шаблонів для створення нових лікарських засобів.
Опис
Ключові слова
сультони, сульфонати, онкогенність, рецептор, молекулярний докінг, ТФГ, синтез, біологічна активність, реакційна здатність, таутомерія, РСД, sultones, sulfonates, oncogenicity, receptor, molecular docking, DFT, synthesis, biological activity, reactivity, tautomerism, X-ray
Бібліографічний опис
Полюдов, А. О. Функціоналізовані циклічні сульфонати : дис. ... д-ра філософії : 161 Хімічні технології та інженерія / Полюдов Антон Олександрович. - Київ, 2026. - 287 с.